作为世界上最常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗手段正在不断创新。

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4月21日，君实生物首次公布了特瑞普利单抗围手术期治疗NSCLC围手术期的三期研究（Neotorch）数据，特瑞普利单抗显著延长了无事件生存期（EFS），疾病复发、进展或死亡风险降低达60%。

K药、I药的NSCLC围手术期治疗三期临床研究也相继宣布取得了阳性结果。三项研究接连成功撞线，标志着免疫治疗在早期可手术NSCLC领域即将步入“全程”免疫时代。

首个肺癌围术期PD-1公布三期研究数据

作为全球首个抗PD-1单抗用于NSCLC围手术期（涵盖新辅助和辅助治疗）治疗达到EFS阳性结果的III期临床研究，Neotorch在美国临床肿瘤学会全体大会系列（ASCO Plenary Series）上公布了研究数据。与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗用于III期可手术NSCLC患者围手术期治疗并在后续进行特瑞普利单抗单药巩固治疗，可显著延长患者EFS，疾病复发、进展或死亡风险降低达60%。两组的1年EFS率和2年EFS率分别为84.4% vs 57.0%和64.7% vs 38.7%。

同时，经盲态独立中心病理（BIPR）评估，特瑞普利单抗联合化疗组的主要病理缓解（MPR）率和完全病理缓解（pCR）率方面均优于单纯化疗组，分别为48.5% vs 8.4%和24.8% vs 1.0%。此外，特瑞普利单抗联合化疗组的总生存期（OS）也显示出明显的获益趋势。

值得注意的是，新辅助治疗后，相比安慰剂联合化疗组，特瑞普利单抗联合化疗组中有更高比例的患者接受了根治目的的手术（82.2% vs 73.3%），提示在化疗基础上联合特瑞普利单抗治疗为更多患者带来了根治性治疗的机会。

ASCO高度评价Neotorch研究取得了“引人注目的积极结果”（strikingly positive outcomes）。大会点评专家、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Charu Aggarwal教授也表示，“Neotorch研究建立在可手术NSCLC患者当前的标准疗法——术前免疫联合化疗新辅助治疗之上，证明了一种围手术期免疫治疗潜在新模式。”

在Neotorch主要研究者陆舜教授看来，“Neotorch研究开创了全球首个‘3+1+13’NSCLC围手术期治疗模式，将免疫治疗贯穿术前新辅助和术后辅助治疗。结果显示，在化疗基础上联用特瑞普利单抗能够显著延长NSCLC患者的EFS，2年EFS率远超单纯化疗，数据表现优于已报道的其它类似III期研究，不仅彰显了中国原创研究的强大实力，也见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。”

基于Neotorch研究，2023年4月，国家药监局已受理特瑞普利单抗NSCLC围手术期治疗新适应症上市申请，特瑞普利单抗也成为首个递交围手术期适应症上市申请的国产PD-(L)1。

K药、I药也成功冲线“围术期”

NSCLC是肺癌的主要亚型，约占所有病例的85%。有数据显示，20-25%初诊可手术切除患者中，30-55%可能面临复发，而目前术前新辅助或术后辅助化疗临床获益仅为提升5年OS率约5%。目前，PD-(L)1抑制剂已在晚期NSCLC免疫治疗中显示确证疗效，但可手术患者使用空间尚集中于术前新辅助或术后辅助，覆盖手术前后全程的围手术期免疫疗法的需求亟待解决。

据了解，在可手术NSCLC患者治疗领域，纳武利尤单抗（O药）和阿替利珠单抗（T药）分别成为首个获批用于新辅助治疗/辅助治疗的免疫药物，但尚无PD-(L)1获批用于新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的全程应用，即围手术期治疗，目前全球药企都在积极进行相关布局。

从进度来看，特瑞普利单抗、K药、I药无疑走在全球前头。

继1月17日特瑞普利单抗官宣取得Neotorch研究EFS阳性结果，3月1日，默沙东宣布，帕博利珠单抗（K药）的III期KEYNOTE-671研究达到了共同主要终点之一的无事件生存期（EFS），作为可切除II期、IIIA期或IIIB期NSCLC患者的围手术期治疗方案，包括术前新辅助治疗和术后辅助治疗。基于KEYNOTE-671研究结果，FDA已受理了帕博利珠单抗的新适应症上市申请，PDUFA日期为2023年10月16日。

紧接着3月9日，阿斯利康宣布，度伐利尤单抗（I药）新辅助/辅助治疗可切除的早期（IIA-IIIB）NSCLC的III期AEGEAN研究在中期分析中达到第二个主要终点（EFS）。4月17日，阿斯利康在AACR大会上公布了AEGEAN的研究结果。结果显示，与单独使用新辅助化疗相比，接受以度伐利尤单抗为基础的术前新辅助及术后辅助治疗方案的患者复发、进展事件或死亡的风险降低了32%，pCR率差异值13%。

从前期对单纯新辅助/辅助的探索，到如今Neotorch、KEYNOTE-671、AEGEAN三项NSCLC围手术期研究接连成功冲线，标志着免疫治疗在早期可手术NSCLC领域即将步入“全程”免疫时代。

围手术期治疗或成PD-(L)1增长引擎

不只是肺癌，在PD-(L)1治疗晚期癌症的市场竞争日益激烈之际，胃癌、肝癌等大癌种围手术期治疗也在被各大药企加速布局。

当前，大多数PD-(L)1产品的获批适应证都集中在晚期肿瘤，但事实上，对于肿瘤患者来说，免疫治疗在病程早期的应用可能获益更大，且用药周期通常也更长，称得上是一片蓝海。长远来看，用于围手术期癌症患者的新辅助、辅助治疗有望成为PD-(L)1的重要增量市场。

据悉，围手术期治疗的目标群体主要是II/III期肿瘤患者，患者群体较大。根据中国国家癌症登记中心的研究数据，我国主要的五大癌症（肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、女性乳腺癌）中，56.5%的患者确诊时处于II期或III期，是术后辅助/围手术期治疗目标群体集中所在的癌症分期。而随着人们防癌意识的提高、癌症早筛的普及，预计目标群体还将不断增长，市场潜力大。

因此，对于PD-(L)1来说，要想在日趋激烈的市场中取得更多的市场份额，在辅助与新辅助治疗领域抢占一席之地将是关键。

目前，君实生物、恒瑞医药、信达生物、百济神州、复宏汉霖等企业均在探索相关领域。其中，君实生物是本土药企中在布局术后辅助/围手术期治疗领域最早、最广的企业之一，特瑞普利单抗除了已申报上市的NSCLC围手术期适应症外，胃癌术后辅助治疗、肝癌术后辅助治疗、食管鳞癌围手术期治疗等适应症也步入了三期临床。

在海外，作为全球最畅销的PD-1单抗，K药已打造了辅助/新辅助领域的新增长引擎。据报道，2022年K药销售额在美国的高速增长，主要受益于三阴性乳腺癌、肾癌、黑色素瘤等癌症的辅助/新辅助治疗。此前，默沙东曾预计到2028年，K药约40%的获批适应症为辅助/新辅助治疗，销售额占比达到30%。

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